Semenjak kemunculan pertamanya, sosok Itachi selalu diselimuti dengan misteri, ia selalu bersikap misterius dan bertingkah seperti menyembunyikan jati dirinya yang sebenarnya. Ketika flashback masa lalunya ditampilkan, Itachi diperlihatkan sebagai seorang kakak yang penyayang, namun setelah peristiwa pembantaian Klan Uchiha, nampaknya semua sikap baiknya itu hanyalah sebuah kepura-puraan. Tetapi, di akhir hidupnya, kebenaran hidupnya akhirnya terbongkar juga, Itachi sebenarnya memang seorang kakak yang penyayang dan cinta damai seperti yang dulu, namun selama ini ia menyembunyikan semuanya. Selama menjadi anggota Akatsuki, tak satu pun anggota Akatsuki yang mengetahui akan kebenarannya ini, kecuali Obito Uchiha yang menyamar sebagai Tobi.
Sebagai anggota Akatsuki, Itachi mampu mengontrol emosi dan perasaan dirinya sendiri dengan baik, dan hampir tidak pernah menunjukkan ekspresi wajahnya saat bertarung, wajahnya selalu terlihat tenang dan "dingin". Walaupun begitu, sesekali Itachi juga pernah menunjukkan ekspresi terkejut di wajahnya saat berhadapan dengan lawan yang memiliki kekuatan dan kemampuan yang lebih hebat dari yang ia bayangkan sebelumnya, namun ia masih bisa bersikap tenang. Saat bertarung, Itachi tidak pernah menunjukkan kesombongan atau rasa arogan, setiap pernyataan yang ia buat tentang kekuatannya memiliki alasan, bahkan, tak jarang ia memuji kemampuan musuhnya.
Selain memiliki kekuatan yang luar biasa, Itachi juga memiliki kecerdasan yang juga tak kalah mengagumkan. Itachi merupakan seorang Ninja yang sangat pintar dan jeli dalam menghadapi segala situasi, ia juga pintar dalam mengambil keputusan. Hal ini terbukti dari sikapnya yang tidak pernah panik setiap menghadapi musuh-musuhnya. Itachi juga memiliki intuisi yang baik, ia hampir tidak pernah tertipu oleh musuhnya, kalaupun iya, Itachi dapat dengan cepat menyadarinya. Meski berstatus sebagai seorang Kriminal Buron tingkat S, yang telah menghabisi klannya sendiri tanpa ampun, Itachi sebenarnya seorang Ninja yang tidak menyukai kekerasan dan pertarungan. Ia lebih suka menghindari pertarungan, atau setidaknya, mengakhiri pertarungan dengan cepat.
Itachi masuk ke Akatsuki bukan tanpa sebab. Selain untuk menguasai kekuatan Biju, Itachi masuk ke Akatsuki agar tujuan utamanya dapat terlaksana. Itachi berharap dengan masuknya ia ke Akatsuki, Itachi dapat terus melindungi desanya, Konoha, dengan mengawasi kegiatan para petinggi Konoha, terutama Sasuke, secara tidak langsung dari luar. Hal ini diperlihatkan pada saat ia bersama Kisame melakukan pencarian Kyubi ke Konoha. Sebenarnya, ia datang ke Konoha tidak hanya untuk menangkap Kyubi saja, namun juga untuk:
- Membocorkan secara tidak langsung tentang keberadaan dan informasi Akatsuki kepada Konoha.
- Membuktikan tujuannya untuk melindungi Konoha (secara tidak langsung).
- Memberitahukan secara tidak langsung kepada para petinggi Konoha
bahwa ia masih hidup agar para petinggi Konoha tidak mencoba berbuat
yang tidak-tidak terhadap Sasuke.
- Membuktikan tujuannya untuk melindungi Sasuke (secara tidak langsung).
Walau sifatnya yang terkesan tenang, dingin, dan misterius, Itachi pernah menunjukkan sifat kasar dan bengisnya saat sedang berduel genjutsu dengan Sasuke. Saat itu, Sasuke mencoba untuk masuk ke dalam pikiran Itachi lewat Genjutsu. Disini, Itachi berkata terang-terangan kepada Sasuke bahwa tujuannya yang sebenarnya membiarkan Sasuke hidup adalah untuk mengambil matanya dan memperoleh Mangekyou Sharingan abadi. Itachi juga berkata bahwa Klan Uchiha bukanlah apa-apa selain sebuah klan rendahan yang kotor, busuk dan keji, semenjak banyaknya anggota klan yang tega membunuh teman dekatnya sendiri untuk memperoleh Mangekyou Sharingan, dan mengambil mata anggota Klan Uchiha lainnya untuk mendapatkan kekuatan abadi Mangekyou Sharingan. Setelah genjutsu Sasuke ini hilang, Itachi bahkan juga mengatakan sendiri bahwa dirinya yang bersifat tenang, kalem dan dingin hanyalah sebuah topeng. Kepribadiannya (yang kasar) ini pun akhirnya terungkap sebagai sebuah kepura-puraan belaka, Itachi yang sebenarnya memang bersifat tenang, namun saat itu, ia berpura-pura untuk lebih memperkuat alasan adiknya membunuh dirinya. Semua itu ia lakukan hanya demi cintanya yang sangat besar terhadap adiknya, Sasuke.
Menjelang akhir hayatnya, Itachi menyerahkan seluruh tekadnya kepada Naruto, yang ia anggap sebagai orang yang paling bisa dipercaya untuk menyelamatkan dan melindungi Sasuke. Setelah mendengarkan jawaban Naruto untuk tetap melindungi Sasuke dan juga sekaligus melindungi Konoha, Itachi menghadiahkannya setengah dari kekuatannya. Itachi sangat bahagia mendengar kebulatan tekad Naruto untuk terus melindungi Sasuke, dan tersenyum setelah mendengar respon dari Naruto. Itachi bahkan mempercayainya untuk bisa membawa Sasuke kembali ke jalan cahaya.
